Xiletil

Propiedades

Xiletil es un antihipertensivo a base de Candesartán Cilexetil, el cual actúa inhibiendo el receptor AT1 de angiotensina II. Xiletil H, Xiletil D y Xiletil Forte contienen Candesartán Cilexetil más  Hidroclorotiazida. La Angiotensina II se forma por la  Angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de la Angiotensina (ECA, Kinasa II). La Angiotensina II es el principal agente vasopresor del sistema renina-angiotensina, cuyos efectos incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal del sodio. El candesartán bloquea el efecto vasoconstrictor y secretor de la aldosterona por la Angiotensina II, bloqueando selectivamente la unión de la misma al receptor de AT1 en el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Su acción, por lo tanto, es independiente de las vías para la síntesis de la Angiotensina II. En los tejidos, también se puede encontrar un receptor de AT2, pero éste no está asociado con la homeostasis cardiovascular. El candesartán tiene una afinidad mayor (10,000 veces) para el receptor de AT1 que para el  AT2.

El candesartán no inhibe la ECA (Kinasa II) y, por lo tanto, no afecta la respuesta a la bradiquinina, cuya relevancia clínica aún no es conocida. El candesartán no se une ni bloquea otros receptores de hormonas ni canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. El bloqueo del receptor de Angiotensina II inhibe la retroalimentación negativa de la misma en la secreción de renina, pero los resultados del aumento en la actividad de la renina plasmática y los niveles circulares de Angiotensina II no sobrepasan el efecto del candesartán en la presión sanguínea.

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Las tiazidas afectan el mecanismo tubular en la reabsorción de electrolitos, incrementando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, teniendo como consecuencia aumentos en la actividad de la renina plasmática, de la secreción de la aldosterona, de la pérdida urinaria de potasio y disminución del potasio sérico. El enlace  renina-aldosterona está mediado por la Angiotensina II; por lo tanto, la administración conjunta de un antagonista del receptor de Angiotensina II tiende a inventir la pérdida de potasio asociado con estos diuréticos. El mecanismo de los efectos antihipertensivos de los tiazídicos es desconocido.

Farmacocinética

General

Candesartán Cilexetil

El candesartán Cilexetil es bioactivado rápida y completamente por la hidrólisis del éster durante la absorción desde el tubo gastrointestinal hasta el candesartán, un antagonista selectivo del receptor AT1 , subtipo de la Angiotensina II. El candesartán es excretado mayormente sin cambios en la orina y heces (via biliar). Es sometido por un metabolismo hepático menor por O-detilación, a un metabolito inactivo. La vida media de eliminación es aproximadamente de 9 horas. Luego de una administración única y repetida, la farmacocinética del candesartán es lineal para las dosis orales hasta 32 mg de candesartán cilexetil. El candesartán y sus metabolitos inactivos no se acumulan en el suero tras repetidas dosis únicas diarias. Seguida la administración del candesartán cilexetil, la biodisponibilidad del candesartán es aproximadamente 15%. Luego de la ingestión de las tabletas, la máxima concentración en el suero (Cmax) es alcanzada después de 3 a 4 horas. Alimentos con un contenido alto en grasa no afectan la biodisponibilidad del candesartán luego de la administración de  candesartán cilexetil.

Hidroclorotiazida

Cuando los niveles de plasma han sido seguidos por lo menos durante 24 horas, se ha observado que la vida media del plasma varía entre 5.6 y 14.8 horas.

Metabolismo y Excreción 

Candesartán Cilexetil: El aclaramiento total plasmático del candesartán es de 0.37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0.19 ml/min/kg. La excreción biliar contribuye a la eliminación del candesartán.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no es metabolizada, pero sí es eliminada rápidamente por el riñón. Por lo menos 61% de la dosis oral es eliminada sin cambios dentro de 24 horas.

Distribución

Candesartán Cilexetil: El volumen de distribución es de 0.13 L/kg. El candesartán está altamente unido a las proteínas plasmáticas (>99%) y no penetra a las células rojas de la sangre.

Hidroclorotiazida: Esta sustancia cruza la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y es excretada en la leche materna.

Poblaciones especiales

Geriatría: la farmacocinética del candesartán ha sido estudiada en personas mayores de 65 años. La concentración plasmática de candesartán fue más alta en las personas mayores (la Cmax) fue de aproximadamente un 50% mayor y la AUC de un 80% mayor comparado con personas más jóvenes a quienes se le administró la misma dosis.

Insuficiencia Renal: En pacientes hipertensos con insuficiencia renal, la concentración de candesartán en el suero fue elevada. En pacientes, con padecimientos renales crónicos (aclaración de la creatinina <30 ml/min/1.73 m2) comparados a los pacientes con funcionamiento normal de los riñones.  La farmacocinética del candesartán en pacientes hipertensos sometidos a hemodiálisis es similar a la de  pacientes hipertensos con padecimientos renales crónicos. El candesartán no puede ser removido a través de la hemodiálisis. No es necesario  ajustar  la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal. Los  diuréticos tiazídicos  son eliminados a través del riñón, con una vida media terminal de 5 a 15 horas. En un estudio entre pacientes con impedimentos en el funcionamiento renal (la aclaración promedio de la creatinina es de 19 ml/min), la vida media de  eliminación de la hidroclorotiazida fue extendida a 12 horas.

Insuficiencia Hepática: No se observaron diferencias en la farmacocinética del candesartán y los pacientes con enfermedades crónicas del hígado. Los diuréticos tiazídicos deberán ser utilizados con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Farmacodinámica

Candesartán Cilexetil: el candesartán inhibe los efectos presores de la infusión de  Angiotensina II, de una manera dependiente de la dosis. Luego de una semana de dosis diaria de 8 mg de candesartán cilexetil, el efecto presor fue inhibido  aproximadamente un 90% al máximo con aproximadamente un 50% de inhibición persistiendo por 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de la Angiotensina I y la Angiotensina II, y la actividad renina plasmática (PRA), se incrementaron de una manera dependiente de la dosis luego de la administración simple y repetida de candesartán cilexetil, a individuos sanos y a pacientes hipertensos. La actividad de la ECA no fue alterada en los individuos sanos luego de la administración repetida de candesartán simple de candesartán cilexetil. La administración diaria de hasta 16 mg de candesartán cilexetil a individuos sanos, no influenció la concentración de aldosterona en el plasma, pero se observó una disminución en la concentración de aldosterona en el plasma cuando se le administraron 32 mg de candesartán cilexetil a pacientes hipertensos. A pesar del efecto de candesartán cilexetil en la secreción de la aldosterona, se observó poco efecto en el potasio sérico.

Hidroclorotiazida: Luego de la administración oral de hidroclorotiazida, la diúresis empieza en un período de 2 horas, llega a su nivel máximo en 4 horas y dura de 6 a 12 horas.

Indicaciones y usos

Xiletil 8, Xiletil 16, y Xiletil 32  están indicados para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y renovascular.

Xiletil H, Xiletil D y Xiletil Forte están indicados para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes en los que el tratamiento combinado de candesartán cilexetil más hidroclorotiazida es apropiado, y se debe iniciar sólo después que el paciente ha fracasado en lograr los efectos deseados con la monoterapia. Esta combinación no está indicada como terapia inicial.

Contraindicaciones

Xiletil está contraindicado en pacientes hipersensibles a los componentes de este producto.

Debido al componente hidroclorotiazida, Xiletil H, Xiletil D y Xiletil Forte están contraindicados en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otras drogas derivadas de la sulfonamida.


Precauciones

Morbidez y mortalidad fetal / neonatal

Drogas que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina pueden causar morbidez y muerte fetal y neonatal cuando son administradas en mujeres embarazadas. Cuando el embarazo es detectado, Xiletil debe ser descontinuado lo más pronto posible.

Hipotensión en pacientes con agotamiento de volumen y sales

El inicio de la terapia antihipertensiva puede causar hipotensión en pacientes con agotamiento intravascular de volumen y sodio como, por ejemplo, en pacientes tratados vigorosamente con diuréticos o pacientes en diálisis. Estas condiciones deben ser corregidas antes de la administración del Xiletil H y D o el tratamiento debe comenzar bajo una estricta supervisión médica. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación a tratamientos posteriores, los cuales usualmente pueden ser continuados sin dificultad, una vez que la presión sanguínea haya sido estabilizada.

Hidroclorotiazida

Función hepática perjudicada: Los diuréticos tiazídicos deben ser utilizados con precaución en  pacientes con la función perjudicada o con enfermedad progresiva del hígado, ya que una alteración mínima en el balance de fluidos y electrolitos puede precipitar un coma hepático.

Reacción Hipersensible: Las reacciones hipersensibles a la hidroclorotiazida pueden ocurrir con o sin historia de alergia o de asma bronquial, pero son más frecuentes en los pacientes con tal historial.

Lupus Eritematoso Sistémico: Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos causan exacerbación o activación del mismo.

Interacción con litio: el litio generalmente no debe ser administrado con tiazídicos .

Reacciones adversas

Desorden del Sistema Respiratorio: Infección de la vía respiratoria superior (3.6% vs. 3.0%); Cuerpo: Dolor de espalda (3.3% vs. 2.4%); Síntomas de influenza (2.5% vs. 1.9%); Sistema Nervioso Central / Periférico: Mareo (2.9% vs. 1.2%).

Cuerpo: lesiones infligidas, fatiga, dolor de pecho, edema periférico, astenia. Sistema Nervioso Central y Periférico: vértigo, parestesia, hiperestesia; Desórdenes del Sistema Respiratorio: bronquitis, sinusitis, faringitis, tos, rinitis, disnea; Desórdenes del Sistema Músculo-Esquelético: artralgia, mialgia, artrosis, artritis, calambres en las piernas, ciática; Desórdenes del Sistema Gastrointestinal: náusea, dolores abdominales, diarrea, dispepsia, gastritis, gastroenteritis, vómitos; Desórdenes Metabólicos y Nutritivos: hiperuricemia, hiperglicemia, hipocalemia, incremento en el BUN, incremento de transaminasas; Desórdenes del ritmo cardíaco: taquicardia, palpitación, extrasístoles, bradicardia; Desórdenes Psiquiátricos: depresión, insomnio, ansiedad; Desórdenes cardiovasculares: ECG anormal; Desórdenes de la piel y Acompañantes: eczema, incremento en la sudoración, prurito, dermatitis, salpullido; Desórdenes de la Coagulación: epistaxis; Desórdenes en el mecanismo de Resistencia: infección, infección viral; Desórdenes de la visión: conjuntivitis; Desórdenes de la audición vestibulares: Tinnitus. Algunos eventos reportados de los que fueron vistos menos frecuentes de un 0.5% incluyen angina pectoris, infarto al miocardio y angioedema.

Candesartán Cilexetil

Otras reacciones adversas que han sido reportadas con el candesartán cilexetil son: Cuerpo: Fiebre; Desórdenes Metabólicos y Nutricionales: Hipertrigliceridemia; Desórdenes Psiquiátricos: Somnolencia; Desórdenes en el sistema urinario: Albuminuria.

Advertencias

Venta bajo receta médica. Manténgase alejado del alcance de los niños.

Composición

Xiletil – 8

Cada comprimido recubierto contiene:

Candesartán Cilexetil     8 mg

Excipientes C.S.

Xiletil – 16

Cada comprimido recubierto contiene:

Candesartán Cilexetil     16 mg

Excipientes C.S.

Xiletil – 32

Cada comprimido recubierto contiene:

Candesartán Cilexetil     32 mg

Excipientes C.S.

Xiletil – H

Cada comprimido recubierto contiene:

Candesartán Cilexetil     8 mg

Hidroclorotiazida     12.5 mg

Excipientes C.S.

Xiletil – D

Cada comprimido recubierto contiene:

Candesartán Cilexetil     16 mg

Hidroclorotiazida     12.5 mg

Excipientes C.S.

Xiletil – Forte

Cada comprimido recubierto contiene:

Candesartán Cilexetil     32 mg

Hidroclorotiazida     25 mg

Excipientes C.S.


Vía de administración

Oral


Dosis

La dosis usual de Xiletil 8, 16, 32, H, D y Forte es de un comprimido administrado una vez al día.


Presentación

Xiletil 8: Caja conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Xiletil 16: Caja conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Xiletil 32: Caja conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Xiletil H: Caja conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Xiletil D: Caja conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Xiletil Forte: Caja conteniendo 30 comprimidos recubiertos.


Recomendaciones de Almacenamiento

Consérvese en un lugar fresco (Inferior a 30 °C). Protéjase de la luz y humedad.

Precauciones generales

Candesartán Cilexetil – Hidroclorotiazida: En pruebas clínicas de varias dosis de candesartán cilexetil e hidroclorotiazida, la incidencia de pacientes hipertensos que desarrollaron  hipocalemia (potasio en el suero 3.5 mE/L) fue 2.5% contra un 2.1% por placebo.

Hidroclorotiazida: determinaciones periódicas de electrolitos en el suero, para detectar un posible desbalance de electrolitos, deben ser conducidas en intervalos apropiados. La hipocalemia puede desarrollarse, especialmente con diuresis fuerte, cuando una cirrosis fuerte está presente o luego de una terapia prolongada. La interferencia en el consumo oral adecuado de electrolitos también contribuirá a la hipocalemia. La hipocalemia puede causar arritmia cardíaca y puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a efectos digitálicos tóxicos (por ejemplo, irritabilidad ventricular elevada).

Hiponatremia dilucional puede ocurrir en pacientes edematosos en climas calientes; la terapia apropiada es restricción de agua, en vez de la administración de sal, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia es mortal. Hiperuricemia puede ocurrir o gota aguda precipitarse en ciertos pacientes recibiendo terapia tiazídica.

En pacientes diabéticos, ajustes en la dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales pueden ser requeridos. Hiperglicemia puede ocurrir con los diuréticos tiazídicos; unque la diabetes latente puede manifestarse durante la terapia tiazídica.

Los efectos antihipertensivos de la droga pueden ser aumentados en el paciente post-simpatectomía.

Si el daño renal progresivo se vuelve evidente, debe considerarse retener o descontinuar la terapia diurética. En pacientes en los cuales su función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con falla congestiva severa del corazón), el tratamiento con  inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II ha sido asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y, rara vez, con fallas renal severa y/o la muerte. Resultados similares pueden ser anticipados en pacientes tratados con Candesartán Cilexetil. Los diuréticos tiazídicos deben ser utilizados con precaución en las enfermedades renales severas; ya que, pueden precipitar la azoemia. Efectos acumulativos de la droga pueden desarrollarse en los pacientes con daños en la función renal.

Información para los pacientes

Embarazo: Cuando se utilizan durante el embarazo, en el segundo y tercer trimestre, las drogas que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina, pueden causar daños y hasta muerte al feto en desarrollo. Cuando el embarazo es detectado, Xiletil deberá ser descontinuado lo más pronto posible.

Las pacientes  en edad para procrear deben ser informadas sobre las consecuencias de la exposición de las drogas que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre.

Hipotensión Sintomática: Un paciente recibiendo Xiletil H,D Y Plus debe ser informado que pueden ocurrir mareos, especialmente durante los primeros días de terapia y que debe ser reportado a su médico. Los pacientes deben ser informados que si les ocurren síncopes, Xiletil H,D Y Plus deben ser descontinuados hasta que se informe al médico tratante. Todo paciente debe ser informado que una ingesta inadecuada de líquidos, sudoración excesiva, diarrea o vómito puede causar una excesiva disminución en la presión sanguínea, con las mismas consecuencias de mareo y posible síncope.

Suplementos potásicos: Un paciente que esté recibiendo Xiletil H,D y Plus debe ser informado que no debe utilizar suplementos potásicos o sustitutos de sales sin antes  consultar a su médico.

Interacciones medicamentosas

Candesartán Cilexetil: No han sido reportadas interacciones significativas de la droga en estudios del Candersartán Cilexetil cuando es administrado a voluntarios sanos, con otras drogas como glyburide, nifedipina, digoxina, warfarina, hidroclorotiazida y anticonceptivos orales. Debido a que el Candesartán Cilexetil no es metabolizado significativamente por el sistema del citocromo  p450 y a concentraciones terapéuticas no tiene efectos sobre las enzimas p450, la interacción con drogas que sí son metabolizadas por éstas enzimas no es  esperada.

Hidroclorotiazida: Cuando las siguientes drogas son administradas conjuntamente, pueden interactuar con diuréticos tiazídicos: alcohol, barbitúricos o narcóticos – potenciación de la hipotensión ortoestática puede ocurrir.

Drogas antidiabéticas (agentes orales e insulina) – Un ajuste en la dosis de estas drogas puede ser requerido.

Otras drogas antihipertensivas – Efectos aditivos, potenciales.

Colestiramina y resinas colestipólicas – la absorción de la hidroclorotiazida es perjudicada en la presencia de las resinas de intercambio aniónico. Dosis de colestiramina o resinas colestipólicas se  unen a la hidroclorotiazida y reducen la absorción de la vía gastrointestinal hasta un 85% y 43%, respectivamente.

Corticosteroides,  ACHT – Agotamiento intensificado de electrolitos, particularmente hipocalemia.

Aminas presoras (por ejemplo, norepinefrina) – posible disminución en la respuesta a las aminas presoras pero no lo suficiente como para imposibilitar sus usos.

Relajantes de los músculos del esqueleto, no depolarizantes (por ejemplo, tubocurarina) – posible incremento en la respuesta del relajante muscular.

Litio – generalmente, no debe ser administrado con diuréticos. Los  diurético reducen la aclaración renal del litio y le agregan un alto riesgo de toxicidad por litio.