Aplagrel

Descripción

Aplagrel contiene Clopidogrel bisulfato, un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP, que actúa mediante inhibición directa de la unión del difosfato de adenosina (ADP) con su receptor, y de la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb / IIIa. El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes al ADP al bloquear la ampliación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado. El clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.

Farmacología clínica

Mecanismo de Acción

El Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para diversos fármacos, que actúan inhibiendo la función de las plaquetas, se ha podido demostrar que permiten disminuir los eventos mórbidos en los pacientes que presentan enfermedad vascular ateroesclerótica establecida, evidenciada por accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios, angina inestable, infarto al miocardio o necesidad de una derivación o angioplastía. Esto indica que las plaquetas participan en la génesis y/o evolución de estos eventos, la tasa de los cuales puede reducirse al inhibir su agregación.

El Clopidogrel actúa modificando irreversiblemente el receptor ADP de las plaquetas. Consecuentemente, las plaquetas expuestas al Clopidogrel quedan afectadas por el resto de su período de vida.

Farmacocinética y metabolismo

Después de repetidas dosis orales de 75mg de Clopidogrel (base), las concentraciones en plasma del compuesto primario, el cual no tiene efecto inhibidor de las plaquetas, son muy bajas. El Clopidogrel se metaboliza extensamente en el hígado. El metabolito circulante principal es un derivado del ácido carboxílico, el cual tampoco tiene efectos sobre la agregación plaquetaria.

Absorción y distribución

El Clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75mg de Clopidogrel (base), presentándose los niveles pico en plasma (3mg/L) del metabolito circulante principal aproximadamente 1 hora después de la administración. La farmacocinética del metabolito circulante principal es lineal (las concentraciones en plasma aumentan en proporción a la dosis) en el intervalo de dosis de 50 a 150mg de Clopidogrel. La cuantificación de la excreción urinaria de los metabolitos de Clopidogrel nos ha permitido saber que la absorción es de por lo menos el 50%.

El Clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen reversiblemente  con las proteínas del plasma humano (98% y 94% respectivamente).

Metabolismo y eliminación

In Vitro e in vivo, el Clopidogrel sufre una rápida hidrólisis, dando su derivado de ácido carboxílico. En el plasma y en la orina también se observa el glucorónido del derivado del ácido carboxílico.

Después de la dosis oral de Clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y aproximadamente el 46% en las heces, en los 5 días siguientes a la dosificación. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal fue de 8 horas después de una sola administración o de administraciones repetidas. La unión covalente de las plaquetas se determinó como 2% del radiomarcado, con una vida media de 11 días.

Efecto de los alimentos

La administración de Clopidogrel con los alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad del Clopidogrel.

Poblaciones especiales:

  • Pacientes geriátricos: No se necesita ajustar la dosis para los pacientes de edad avanzada.
  • Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75mg de Clopidogrel por día, los niveles en plasma del metabolito circulante principal fueron inferiores en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) en comparación con los pacientes con  insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) o con sujetos sanos. No se necesita ajustar la dosis en  pacientes con insuficiencia renal.
  • Género: No se observó diferencia significativa en los niveles en plasma del metabolito circulante principal entre hombres y mujeres.
  • Raza: No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas que pudieran existir con relación a la raza.

Indicaciones y uso

Aplagrel (bisulfato de Clopidogrel) está indicado para la reducción de los eventos aterotrombóticos:  IAM reciente, ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida: En estos casos  el Clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de nuevo ictus isquémico (fatal o no) y otros eventos vasculares.

Síndrome coronario agudo: en los pacientes con un síndrome coronario agudo (angina inestable / IAM sin onda Q), incluyendo a pacientes que han sido mejorados médicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutáneaa (con o sin stent) o CABG, el Clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro de muerte cardiovascular, IAM o ictus cerebral, así como la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular. IAM, ictus cerebral o isquemia refractaria.

Contraindicaciones

Aplagrel está contraindicado en las siguientes condiciones:

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier componente del producto. Sangrado patológico activo por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Insuficiencia hepática severa.

Advertencias

Púrpura trombocitopènica trombótica (PTT): La PTT ha sido informada raramente después de utilizar Clopidogrel a veces, después de una exposición corta (menos de 2 semanas).

Reacciones adversas

  • Gastrointestinal: Dolor abdominal, dispepsia, gastritis, vómito, constipación y hemorragia.
  • Neutropenia / Agranulocitosis.
  • Urticaria y otros trastornos de la piel.
  • Trastornos del sistema nervioso: Sincope, palpitaciones, calambres, parestesia, vértigo.
  • Otros: Ansiedad, insomnio, y a nivel hepático aumento de las enzimas.

Precauciones

Generales: Al igual que con otros antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en riesgo de sangrado por trauma, cirugía u otra condición patológica. Si a un paciente se le va a practicar una cirugía electiva y no se desea el efecto antiagregante plaquetario, el clopidogrel debe suspenderse 5 días antes de la cirugía. Sangrado GI: el clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado.

Uso en pacientes con Insuficiencia Hepática:

Se tiene poca experiencia en pacientes con enfermedad hepática grave quienes pueden presentar diátesis hemorrágica. el clopidogrel debe utilizarse con precaución en este tipo de población.

Composición

Cada comprimido recubierto contiene:

Bisulfato de Clopidogrel     75 mg

Excipientes C.S.


Vía de administración

Oral


Dosis

Infarto del miocardio reciente,  accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad arterial establecida, la dosis recomendada de Aplagrel es de 75mg una vez al día.

Síndrome coronario agudo:

Para los pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable / IAM sin onda Q), el tratamiento con Aplagrel debe iniciarse con una dosis de ataque única de 300mg, seguida luego por la administración de 75mg una vez al día. La aspirina (75mg – 325mg una vez al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con Clopidogrel.

Se puede administrar Aplagrel con o sin alimentos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o pacientes con enfermedad renal.


Presentación

Caja conteniendo un  blíster con 10 comprimidos recubiertos.

Caja conteniendo 5 blísters con 10 comprimidos recubiertos.


Recomendaciones de Almacenamiento

Consérvese a temperatura inferior a 30°C. Protéjase de la luz y la humedad.


Interacciones

Aspirina: La aspirina no modifica la inhibición mediada por el clopidogrel en la agregación plaquetaria inducida por el ADP Heparina: El uso concomitante con clopidogrel no altera el efecto de la heparina en la coagulación y no se hace necesario modificar la dosis. Aines: La administración concomitante de Aines y clopidogrel se asocia a una tasa mayor de sangrado GI. Warfarina: no se ha establecido seguridad en la coadministración de warfarina con clopidogrel.

No interacciones farmacológicas clínicamente significativas cuando se administra clopidogrel con atenolol, nifedipina, fenobarbital, cimetidina o estrógeno, digoxina o teofilina. A una alta concentración in vitro, el clopidogrel inhibe el citocromo P450 (2C9). Consecuentemente, el Clopidogrel puede interferir con el metabolismo de fenitoina, tamoxifen, tolbirtamida, warfarina, esteroides, pero no hay datos que permitan predecir la magnitud de estas interacciones. Se debe tener precauciòn al utilizar el Clopidogrel concomitantemente con cualquiera de estos fármacos. Además de los estudios de interacción específica anteriores, los pacientes que ingresaron a los estudios clínicos con clopidogrel recibieron una variedad de medicaciones concomitantes, entre las que se incluyeron diuréticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, del calcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos (incluyendo insulina), agentes antiepilépticos y terapias de reemplazo hormonal, heparina (no fraccionada y HBPM) y antagonistas de GPIIb / IIa, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

Uso en el embarazo: No se conoce carcinogénesis, mutagénesis o alteraciones de la fertilidad. Aplagrel debe utilizarse durante el embarazo sólo si es estrictamente necesario.

Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que el Clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche. No se sabe si el fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, así como a la posibilidad de reacciones adversas serias en los lactantes, debe tomarse la decisión de detener la lactancia o bien de abandonar elmedicamento, tomando en cuenta la importancia del mismo para la mujer lactante.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad en población pediátrica no se ha establecido.